淋巴瘤（lymphoma）是我國最常見的惡性腫瘤之一。20世紀90年代以來，隨著靶向抗腫瘤藥物利妥昔單抗的應用，其緩解率和治愈率日益提高。對于治療后達到完全緩解(CR)的淋巴瘤患者與那些達到部分緩解(PR)的患者相比有更好的預后嗎？
朱軍
主任醫師，教授，博士生導師
北京大學腫瘤醫院黨委書記、大內科主任、淋巴瘤科主任
主要專注于惡性淋巴瘤診斷治療
中國臨床腫瘤學（CSCO）常務理事
CSCO抗淋巴瘤聯盟主任委員
中國抗癌協會腫瘤靶向***委會副主任委員
中國老年學會老年腫瘤***委員會常委
惡性淋巴瘤的治療目標是取得CR以期獲得長期生存
取得CR以期獲得長期生存是治療惡性淋巴瘤的最終目標[1]。在一線治療中獲得完全緩解的患者才更有可能最終臨床治愈。對88例初治彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者療效及預后因素分析表明，DLBCL患者若能治療達到CR并維持CR，其復發及進展少見，基本達到臨床治愈[2]。
當前評效標準中CR的定義
目前，惡性淋巴瘤的療效評價采用2014年Lugano會議修訂標準[3]，分為影像學緩解(CT/MRI)評效和代謝緩解(PET-CT評效)，其基礎是18F-FDGPET掃描結果或CT掃描上的腫瘤二維測量結果。該標準對CR的定義見表1。
表12014年Lugano會議修訂標準對CR的定義
《中國臨床腫瘤學會(CSCO)淋巴瘤診療指南2018.V1》推薦治療期間每2~4周期進行影像學檢查和療效評價。治療后評效：如采用CT或MRI，建議全部治療結束后4周評價和確認最終療效；如采用PET-CT檢查，建議末次化療后6~8周，或放療后8~12周[4]。
CR與惡性淋巴瘤患者的預后顯著相關
正如預期，多項研究已證實達到完全緩解(CR)患者的預后優于未完全緩解或部分緩解的患者[5]。黃巖等對113例初治惡性淋巴瘤患者(其中非霍奇金淋巴瘤102例，包括60例DLBCL，4例濾泡性淋巴瘤)的分析表明，IWG評價標準及修訂標準評價的非CR患者的PFS均低于CR患者(P=0.00)。而在不同組織類型中，T細胞淋巴瘤患者按修訂標準評價的CR和非CR的患者PFS無統計學差異(P=0.797)[1](圖1、圖2)。
TrotmanJ等進行的***標簽、平行對照、隨機、3期試驗(GALLIUM研究)納入1202例先前未治療的CD20+濾泡性淋巴瘤患者，評估一線免疫化療后PET評估達到緩解患者的預后[6]。結果表明，獨立審查委員會(IRC)基于IHP2007標準，PET評估完全緩解患者(87.8%,95%CI83.9~90.8)的2.5年PFS率顯著優于非完全緩解者(72.0%,95%CI63.1~79.0)(HR0.4,95%CI0.3~0.6,P<0.0001)；基于Lugano2014標準，完全代謝緩解患者(87.4%,95%CI83.7~90.2)的2.5年PFS率顯著優于非完全代謝緩解患者(54.9%,95%CI40.5~67.3)(HR0.2,95%CI0.1~0.3,P<0.0001)。更為重要的是，誘導治療結束時PET評估(Lugano2014標準,IRC)完全代謝緩解患者的OS顯著優于未達完全緩解患者(圖3)。
圖3.Landmark分析評估誘導治療結束時IRC評估為完全代謝緩解患者的OS
6~8個周期R-CHOP規范化治療完全緩解率更優，預后更佳
發表在《新英格蘭醫學雜志》上的GEl.ALNH98.5Ⅲ期臨床研究，納入399例初治DLBCL患者，隨機分為接受8個周期CHOP每3周治療或8個周期CHOP+利妥昔單抗(每個療程的第1天)治療。比較了利妥昔單抗聯合CHOP方案(R-CHOP)和CHOP方案對老年DLBCL患者的療效，結果發現，R-CHOP方案組和CHOP組的完全緩解率分別為76%vs63%(P=0.005)，腫瘤治愈率(WHO定義的10年無病生存)從40%跨越到了60%以上[7,8]。
對于年輕DLBCL患者，MinT研究中位隨訪34個月也證實[9]，6×R-CHOP樣方案較6×CHOP樣方案顯著提高DLBCL患者CR/CRu率：86%vs68%(P<0.0001)；中位隨訪6年[10]，6×R-CHOP樣方案顯著提高患者3年、6年OS率(93%vs84%，P=0.0001；90.1%vs80%，P=0·0004)。
前瞻性、隨機、***標簽、多中心、Ⅲ期(GLSG2000)研究[11]，納入428例既往未經治療的晚期濾泡性淋巴瘤(III~IV期)，旨在評估利妥昔單抗聯合化療對比單獨化療治療既往未治療的晚期濾泡性淋巴瘤患者的預后，結果表明，R-CHOP組復發或進展事件發生率顯著更低，使得緩解持續時間顯著延長(P＝0.001)，R-CHOP組總生存顯著優于CHOP組(P=0.016)。
為什么需要強調6~8周期的規范化免疫治療？利妥昔單抗6~8個周期治療后達到穩態血藥濃度。PK數據顯示：在整個8周期的R-CHOP治療過程中波谷利妥昔單抗的水平持續升高，提示直至第8次利妥昔單抗給藥后才能達到利妥昔單抗血清積累和坪濃度(穩態)，最大程度發揮利妥昔單抗多重抗腫瘤作用[12](圖4)。
圖4.整個8周期的R-CHOP治療過程中利妥昔單抗的水平
BorelC等分析了在法國多中心地區隊列中***的380例接受R-CHOP或R-CHOP樣方案一線治療的DLBCL患者的數據[13]。采用接受劑量強度和計劃劑量強度(DI)的比值來衡量治療依從性，即根據相對DI（RDI）分為“＜85%”和“≥85%”組。結果表明，與相對劑量強度(RDI)<85%的患者相比，RDI≥85%的患者2年生存率顯著提高(圖5)。
圖5.相對DI(RDI)＜85%和≥85%患者的OS
綜上所述，疾病緩解水平與惡性淋巴瘤患者的預后顯著相關，在一線治療中獲得完全緩解的患者才更有可能最終臨床治愈。6~8周期R-CHOP方案規范化治療顯著改善惡性淋巴瘤患者的CR率，且延長緩解持續時間和OS。
參考文獻
1.黃巖,樊衛,曹亞兵,等.惡性淋巴瘤的療效評價-國際工作組標準與修訂標準的比較[J].腫瘤預防與治療,2008,21(2):119-122,118,前插2.
2.楊飛燕.88例初治彌漫大B細胞淋巴瘤患者療效及預后因素分析[D].廣西醫科大學，2011.
3.ChesonBD,FisherRI,BarringtonSF,etal.Recommendationsforinitialevaluation,staging,andresponseasses***entofHodgkinandnon-Hodgkinlymphoma:theLuganoclassification[J].JClinOncol.,2014,32(27):3059-3068.
4.中國臨床腫瘤學會.中國臨床腫瘤學會(CSCO)淋巴瘤診療指南2018.V1[M].北京：人民衛生出版社，2018.
5.BucksteinR,PennellN,BerinsteinNL..Whatisremissioninfollicularlymphomaandwhatisitsrelevance?[J].BestPractResClinHaematol,2005,18(1):27-56.
6.TrotmanJ,BarringtonSF,BeladaD,etal.Prognosticvalueofend-of-inductionPETresponseafterfirst-lineimmunochemotherapyforfollicularlymphoma(GALLIUM):secondary***ysisofarandomised,phase3trial[J].LancetOncol.2018,19(11):1530-1542.
7.CoiffierB,LepageE,BriereJ,etal.CHOPchemotherapyplusrituximabcomparedwithCHOPaloneinelderlypatientswithdiffuselarge-B-celllymphoma[J].NEnglJMed,2002,346(4):235-242.
8.CoiffierB,ThieblemontC,VanDenNesteE,etal.Long-termoutcomeofpatientsintheLNH-98.5trial,thefirstrandomizedstudycomparingrituximab-CHOPtostandardCHOPchemotherapyinDLBCLpatients:astudybytheGrouped'EtudesdesLymphomesdel'Adulte[J].Blood,2010,116(12):2040-2045.
9.PfreundschuhM,TrümperL,OsterborgA,etal.CHOP-likechemotherapyplusrituximabversusCHOP-likechemotherapyaloneinyoungpatientswithgood-prognosisdiffuselarge-B-celllymphoma:arandomisedcontrolledtrialbytheMabTheraInternationalTrial(MInT)Group[J].LancetOncol,2006,7(5):379-391.
10.PfreundschuhM,KuhntE,TrümperL,etal.CHOP-likechemotherapywithorwithoutrituximabinyoungpatientswithgood-prognosisdiffuselarge-B-celllymphoma:6-yearresultsofanopen-labelrandomisedstudyoftheMabTheraInternationalTrial(MInT)Group[J].LancetOncol,2011,12(11):1013-1022.
11.HiddemannW,KnebaM,DreylingM,etal.Frontlinetherapywithrituximabaddedtothecombinationofcyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andprednisone(CHOP)significantlyimprovestheoutcomeforpatientswithadvanced-stagefollicularlymphomacomparedwiththerapywithCHOPalone:resultsofaprospectiverandomizedstudyoftheGermanLow-GradeLymphomaStudyGroup[J].Blood,2005,106(12):372537-32.
12.MüllerC,MurawskiN,WiesenMH,etal.Theroleofsexandweightonrituximabclearanceandserumeliminationhalf-lifeinelderlypatientswithDLBCL[J].Blood,2012,119(14):3276-3284.
13.BorelC,LamyS,CompaciG,etal.Alongitudinalstudyofnon-medicaldeterminantsofadherencetoR-CHOPtherapyfordiffuselargeB-celllymphoma:implicationforsurvival[J].BMCCancer,2015,15:288
